1967年再次休学，只身远赴西班牙。在三年之间，前后就读西班牙马德里大学、德国哥德书院，在美国伊诺大学法学图书馆工作。对她的人生经验和语文进修上有很大助益。
1970年回国，受张其均先生之邀聘在文大德文系、哲学系任教。后因未婚夫猝逝，她在哀痛之余，再次离开，又到西班牙。与苦恋她6年的荷西重逢。
1974年，于西属撒哈拉沙漠的当地法院，与荷西公证结婚。在沙漠时期的生活，激发她潜藏的写作才华，并受当时《联合报》主编的鼓励，作品源源不断，并且开始结集出书。
第一部作品《撒哈拉的故事》在1976年5月出版。
1979年9月30日夫婿荷西因潜水意外事件丧生，回到台湾。
1981年，三毛决定结束流浪异国14年的生活，在台湾省定居。同年1月，《联合报》特别赞助她往中南美洲旅行半年，回来后写成《万水千山走遍》，并作环岛演讲。之后，三毛任教文化大学文艺组，教小说创作，散文习作两门课程，深受学生喜爱。
1984年，因健康关系，辞卸教职，而以写作、演讲为生活重心。
1989后4月首次回大陆家乡，发现自己的作品在大陆也拥有许多的读者。并专诚拜访以漫画《三毛流浪记》驰名的张乐平先生，了却夙愿。
1990年从事剧本写作，完成第一部中文剧本，也是她最后一部作品《滚滚红尘》。
1991年1月4日清晨去世，年仅48岁。
人物评价
我女儿常说，生命不在于长短，而在于是否痛快的活过。我想这个说法也就是：确实掌握住人生的意义而生活。在这一点上，我虽然心痛她的燃烧，可是同意。
———三毛父亲陈嗣庆
在我这个做母亲的眼中，她非常平凡，不过是我的孩子而已。
三毛是个纯真的人，在她的世界里，不能忍受虚假，就是这点求真的个性，使她踏踏实实的活着。也许她的生活、她的遭遇不够完美，但是我们确知：她没有逃避她的命运，她勇敢的面对人生。
———三毛母亲缪进兰
三毛曾说过很羡慕我和秦汉恩爱，也想找一个关心自己、可以谈心的及工作上的伴侣，可惜未能找到理想对象。对于死去的丈夫，她仍然十分怀念。她太不注意保护自己……我曾经劝她不要太过任性，就算自己不在乎自己的身体，也要为父母保养身体。