2016年，杨幂领衔主演了古装动作片《绣春刀Ⅱ：修罗战场》，并在片中饰演了命运坎坷的画师北斋；6月，其主演的职场爱情剧《亲爱的翻译官》播出，她在剧中饰演了美丽知性且倔强独立的女主角乔菲，而该剧则以城市网、全国网平均收视率双双破2，收视份额最高11.46%的成绩取得了全国年度电视剧收视冠军，同时也引发了颇高的话题热议度；随后，杨幂特别出演的真人CG奇幻片《爵迹》在全国公映，而她在片中饰演的则是性格开朗并拥有痊愈天赋的神族少女神音，该片上映七天票房便突破了3.2亿人民币，总票房则达到了3.8亿人民币；10月，其参加的国防教育真人秀《真正男子汉第二季》开始在湖南卫视播出，而杨幂则与其他几位嘉宾共同深入一线部队，在空军的各个兵种内经历了五次三天两晚的真实军营体验。
2018年2月，杨幂与黄子韬搭档主演的都市时尚剧《谈判官》在湖南卫视黄金档播出，她在剧中饰演的女主角童薇是CAEA高级谈判专家，专业功底扎实、谈判风格胆大心细，而该剧在播出后则在CSM全国网取得了同时段电视剧收视第一的成绩；6月18日，杨幂领衔主演的古装玄幻励志剧《扶摇》上星播出，她在剧中饰演的女主角孟扶摇，是位个性张扬，侠义热血的女中豪杰，虽然该剧口碑并不尽如人意，但却创造了浙江卫视中国蓝周播剧场的收视记录，其在腾讯视频的网络播放量则突破了130亿次，并创造了该网站会员拉新纪录；8月17日，杨幂凭借个人首部文艺片《宝贝儿》获得了争夺第66届圣塞巴斯蒂安国际电影节最佳女主角的机会，而她在片中饰演的女主角江萌，虽然因先天缺陷被父母抛弃，但长大后的她却要去拯救另一个被父母宣判了“死刑”的缺陷婴儿；12月28日，杨幂获得了第5届中国电视好演员绿宝石女演员奖。
2019年伊始，身为土生土长北京人的杨幂受邀担任了北京电视台春节联欢晚会的代言人，并在晚会与蔡徐坤合作表演了主题秀《那年春天》，而晚会播出后则取得了CSM城网同时段收视第一、全国各卫视春晚收视冠军的成绩；3月1日，杨幂确定主演现代都市反谍剧《暴风眼》，其在剧中则饰演了国安局侦察科长安静；随后，除了以固定嘉宾身份参加了芒果TV室内真人秀《密室大逃脱》；她还在CCTV-1黄金档播出的《我们都是追梦人——“五月的鲜花”全国大中学生文艺会演》中与魏大勋合作演唱了歌曲《青春畅想》；5月6日，杨幂与霍建华搭档主演的年代励志剧《筑梦情缘》在湖南卫视金鹰独播剧场播出，她在剧中饰演的是天赋颇高，怀揣民族梦想，并以匠心为本不断奋斗的建筑设计师傅函君；7月，其作为梦想观察员参加的东方卫视选秀节目《中国达人秀第六季》播出；10月25日，客串出演的国庆70周年献礼片《解放·终局营救》上映，杨幂在片中饰演蔡兴福的妻子何秀萍；而她在这一年的福布斯中国名人榜上则位列第9。
2019年5月6日，与杨幂第三次合作的年代励志剧《筑梦情缘》登陆湖南卫视金鹰独播剧场，霍建华在剧中饰演沈其南，经历层层考验，成长为上海滩有名的建造师。