2004年，香港大学民意调查“2004香港娱乐圈大民调”港人最受欢迎演员之首。

2005年，受制片人杰瑞·布鲁克海默的盛情邀请，周润发参与拍摄了迪斯尼公司的魔幻电影《加勒比海盗：世界尽头》，饰演新加坡海盗王邵峰，与约翰尼德普、奥兰多布鲁姆等对戏。同年，在香港影视娱乐博览会上，周润发因Mark哥（小马哥）一角荣获“最难忘电影角色奖”。

2006年，周润发正式回归华语影坛。获邀请参与吴宇森执导的古装电影《赤壁》。

2007年，由于合约、剧本等原因，周润发正式宣布辞演电影《赤壁》。倍受期待的周吴二人的再次合作，最终未能实现；但吴宇森时隔四年，在上海接受采访时谈及此事，表示那是经纪人公司主导下的结果，无伤个人感情。同年，周润发接受了美国亚洲卓越奖颁奖礼颁发给他的终身成就奖；并友情客串了好莱坞电影《黄石的孩子》和《谍海风云》。

2008年，周润发还以男二号的身份，参与拍摄了由华人导演黄毅瑜执导的好莱坞电影《七龙珠：进化》。

2009年，他更是在内地导演胡玫的电影《孔子》中，出演了中国历史上的思想家孔子。使他成为在大银幕上，成功诠释这位中国古代圣贤。该片于2010年在内地上映，取得过亿票房的成绩，也令他获得第14届中国电影华表奖优秀境外华裔男演员奖；而在韩国，影片上映两周累积观众接近35万人次。同年，在姜文的盛情邀约下，周润发与他和葛优齐聚电影《让子弹飞》。本片不仅成为当年的内地票房冠军之作，更以超过6.6亿元的票房成绩刷新内地票房记录。

2012年6月，周润发成为第十五届上海国际电影节的压轴出场嘉宾，并从成龙的手中接过了华语电影杰出贡献奖奖杯。同年国庆档上映电影《铜雀台》，周润发将一个另类曹操搬上了大银幕，一洗奸臣恶名。贺岁档上映的电影《大上海》，由他出演的角色成大器，原型则是民国上海滩第一枭雄杜月笙。

2014年大年初一，周润发同时有《西游记之大闹天宫》和《澳门风云》两部电影上映，周润发成功饰演“魔术手”石一坚和三界至尊玉皇大帝两个不同的角色。两片在春节档共收15亿元票房。《澳门风云》中周润发摒弃了以往的沉稳与帝王风范，饰演了一位面部表情丰富、插科打诨、身怀绝技的“魔术手”石一坚。

2015年2月19日，其与张家辉、刘嘉玲、余文乐等人联袂主演的喜剧电影《澳门风云2》上映，周润发在电影中饰演魔术手石一坚以及赌神高进；9月2日，与张艾嘉、汤唯、陈奕迅合作主演的爱情喜剧电影《华丽上班族》上映，在片中饰演众信集团董事长何仲平。