和珅曾担任和兼任清朝数十个官职，封一等忠襄公和文华殿大学士，其职务主要包括内阁首席大学士、领班军机大臣、吏部尚书、户部尚书、刑部尚书、理藩院尚书，还兼任内务府总管、翰林院掌院学士、《四库全书》总纂官、领侍卫内大臣、步军统领等数十个清朝中央政府的关键要。嘉庆四年(1799年)，嘉庆帝即下旨将和珅革职下狱。和珅所聚敛的财富，约值八亿两至十一亿两白银，所拥有的黄金和白银加上其他古玩、珍宝，超过了清朝政府十五年财政收入的总和。乾隆帝死后十五天，嘉庆帝赐和珅自尽。
和珅另外入翰林院任满翰林院掌院学士，与汉翰林院掌院学士嵇璜一起掌管翰林院，不过嵇璜年老力衰，主要事务大多为和珅代理。和珅从此控制科举制度，肆意从、秀才处纳贿，形成“价高者得”的一种交易。和珅更用此垄断朝廷士子，要中进士必先通过和珅的审核，如有“问题”者则除名，令乾隆末期的士子“几出和门”。
乾隆五十五年(1790年)，和珅创立议罪银制度，假如官员犯罪，可通过交纳一定的银两来免罪。而所收银两收入内务府库，供乾隆运用。不过内阁学士尹壮图对此制度作出弹劾。于是乾隆帝下令户部侍郎庆成带领尹壮图视察，不过为免扰民，必须在将到某地时通知当地官府，所以尹壮图所到之处都张灯结彩，人民安居乐业。以致尹壮图到了山西太原后即上奏：“仓库整齐，并无亏缺，业已倾心贴服，可否恳恩即今回京待罪?”不过朱批道：“一省查无亏缺，恐不足以服其心，尚当前赴山东及直隶正定、保定等处。”最后尹壮图当然什么也查不到，都察院下令：“移会内阁稽察房查照。奉上谕，尹壮图前奏各省多有亏空。经令庆成盘查实系尹逞臆妄言虚词欺罔。尹壮图着革职，交与庆成押带来京交刑部治罪。”廷议处斩，最后乾隆以“不妨以谤为规，不值加以重罪也。”免去了尹壮图的死罪。
和珅在清朝的外交事务担任重要职位，英特使马戛尔尼对和珅的外交十分赞赏。和珅初为官时，精明强干，为政清廉，通过李侍尧案巩固自己的地位。乾隆帝对其宠信有加，并将幼女十公主嫁给和珅长子丰绅殷德，使和珅不仅大权在握，而且成为皇亲国戚。随着权力的成长，他的私欲也日益膨胀，利用职务之便，结党营私，聚敛钱财，并用贿赂、迫害、恐吓、暴力、绑架等方式笼络地方势力、打击政敌。此外，和珅还亲自经营工商业，开设当铺七十五间，设大小银号三百多间，且与英国东印度公司、广东十三行有商业往来。成为后人所称权倾天下、富可敌国的“贪官之王”、“贪污之王”。和珅亦同时是18世纪世界首富，超越了同时期的梅耶·罗斯柴尔德。以嘉庆帝、监察御史钱沣、大学士刘墉、翰林院编修范衷、军机大臣王杰、户部尚书董诰和礼部侍郎朱圭为代表的朝中清议力量，曾多次弹劾和珅，但和珅均能化险为夷。